密西西比河全長為6020千米，長度僅次于非洲的尼羅河、南美洲的亞馬遜河和中國的長江，是整個北美大陸的第一長河。流域北起五大湖附近的艾塔斯卡湖，南達墨西哥灣，東接阿巴拉契亞山脈，西至落基山脈。密西西比河與南美洲的亞馬遜河、非洲的尼羅河和中國的長江同稱為世界四大長河。美麗富饒的密西西比河發源于美國西部偏北的落基山北段的群山峻嶺之中，迤迤千里，曲折蜿蜒，由北向南縱貫美國大平原，注入墨西哥灣。
密西西比河是美國南北航運的大動脈。干流可從河口航行至明尼阿波利斯，航道長3400千米。除干流外，約有50多條支流可以通航。